Биологи давно предположили, что уменьшение хронического воспаления может замедлить процесс старения и отсрочить возникновение связанных с возрастом состояний, таких как сердечные заболевания, болезнь Альцгеймера, рак и слабость, и, возможно, даже предотвратить постепенную потерю остроты ума, которая случается почти со всеми. Тем не менее, на вопрос о том, что именно заставляет определенные клетки иммунной системы активизировать воспалительный процесс, нет однозначного ответа.
Исследователи из Медицинской школы Стэнфордского университета считают, что у них есть ответ на вопрос почему иммунные клетки организма с возрастом начинают способствовать развитию хронического воспаления вместо того, чтобы уменьшать процесс. Если их результаты на старых мышах и культурах человеческих клеток применимы к реальным людям, они могут предвещать фармацевтически управляемое восстановление умственных способностей пожилых людей.
В своем исследовании ученые возлагают вину на набор иммунных клеток, называемых миелоидными клетками. Катрин Андреассон, доктор медицины и профессор неврологии, является старшим автором исследования. Ведущий автор - аспирант Парас Минхас.
«Миелоидные клетки, которые находятся в головном мозге, системе кровообращения и периферических тканях тела, отчасти являются солдатами, а отчасти - смотрителями парка», - говорит доктор Андреассон. «Когда они не борются с инфекционными злоумышленниками, они продолжают убирать мусор, такой как мертвые клетки и скопления агрегированных белков; обеспечивают питательные закуски другим клеткам; и служат в качестве дозорных, наблюдающих за признаками вторжения патогенов».
Но по мере того как мы стареем, миелоидные клетки начинают пренебрегать своими нормальными функциями защиты здоровья и принимают план бесконечной войны с несуществующим противником, нанося сопутствующий ущерб невинным тканям.
Эффективная блокада
В проведенном исследовании было достаточно блокирования взаимодействия определенного гормона и рецептора, который изобилует миелоидными клетками, для восстановления молодого метаболизма и безмятежного темперамента миелоидных клеток мыши и человека в чашке и у живых мышей. Эта блокада также обратила вспять связанный с возрастом умственный спад у мышей старшего возраста, восстановив их навыки запоминания и навигации по сравнению с молодыми мышами.
«Если вы отрегулируете иммунную систему, вы можете разложить мозг», - сказала доктор Андреассон.
По ее словам, эксперименты ее команды на человеческих клетках показывают, что подобное омоложение возможно и у людей.
Миелоидные клетки являются основным источником в организме PGE2, гормона, принадлежащего к семейству простагландинов. PGE2 делает много разных вещей в организме - некоторые хорошо, некоторые не всегда, например, способствуя воспалению. То, что делает PGE2, зависит от того, на какие клетки и на какой из нескольких различных типов рецепторов на поверхности этих клеток попадает гормон.
Один тип рецептора для PGE2 - EP2. Этот рецептор обнаружен на иммунных клетках и особенно распространен на миелоидных клетках. Он инициирует воспалительную активность внутри клеток после связывания с PGE2.
Команда Андреассона культивировала макрофаги, класс миелоидных клеток, расположенных в тканях по всему телу, у людей старше 65 лет и сравнивала их с макрофагами людей моложе 35 лет. Они также смотрели на макрофаги молодых мышей по сравнению со старыми.
"Двойной удар"
Исследователи заметили, что более старые макрофаги мыши и человека не только продуцируют намного больше PGE2, чем более молодые, но также имеют гораздо большее количество EP2 на своей поверхности. Андреассон и ее коллеги также подтвердили значительное повышение уровня PGE2 в крови и мозге старых мышей.
«Это двойной удар - петля положительной обратной связи», - говорит доктор Андреассон. «Результирующее экспоненциальное увеличение связывания PGE2-EP2 усиливает внутриклеточные процессы, связанные с воспалением в миелоидных клетках».
Исследователи утверждают, что значительно увеличенное связывание PGE2-EP2 в миелоидных клетках пожилых людей изменяет выработку энергии в этих клетках за счет перенаправления глюкозы, которая способствует выработке энергии в клетке, от потребления до хранения.
Результаты работы показали, что миелоидные клетки подвергаются все большей склонности, обусловленной возрастным увеличением связывания PGE2-EP2, накапливать глюкозу путем преобразования этого источника энергии в длинные цепи глюкозы, называемые гликогеном (животный эквивалент крахмала), вместо того, чтобы «тратить» его на производство энергии. Это накопление и последующее хроническое истощение энергии приводит к тому, что клетки впадают в «ярость» и разрушают стареющие ткани.
«Этот мощный путь способствует старению», - подводит итог доктор Андреассон. «И его можно переключить на пониженную передачу».
Ученые из Стэнфорда доказали это утверждение, заблокировав реакцию рецептора гормона на поверхности миелоидных клеток у мышей. Они давали мышам одно из двух экспериментальных соединений, о которых известно, что они мешают связыванию PGE2-EP2 у животных. Они также инкубировали с этими веществами культивированные макрофаги мышей и человека. Это заставляло старые миелоидные клетки метаболизировать глюкозу так же, как и молодые миелоидные клетки, обращая вспять воспалительный характер старых клеток.
Что еще более поразительно, эти соединения обращали вспять возрастное снижение когнитивных функций у мышей. Мыши старшего возраста, получившие их, показали такие же результаты тестов на запоминание и пространственную навигацию, как и молодые взрослые мыши.
Одно из двух соединений, которые использовали ученые Стэнфордского университета, было эффективным, хотя и не проникало через гематоэнцефалический барьер. Это говорит о том, что даже сброс миелоидных клеток вне мозга может оказать глубокое влияние на то, что происходит внутри мозга.
При этом доктор Андреассон отметила, что использованные в экспериментах соединения не одобрены для использования человеком, и, возможно, имеют токсические побочные эффекты, хотя у мышей их не наблюдали. Тем не менее эти соединения представляют собой дорожную карту для производителей лекарств по разработке таких препаратов, которые можно давать людям, пишет EurekAlert.
Написать комментарий